Le prime testimonianze della presenza umana nel territorio di Staffolo risalgono al paleolitico. Nei pressi del colle di Follonica sono stati rinvenuti invece reperti di epoche successive, come ad esempio un bronzetto raffigurante Marte in assalto (guerriero di Staffolo) risalente all’incirca al VI secolo a.C. e di fattura umbro-sabellica. Altri reperti, come iscrizioni funerarie latine, lucerne ecc. di epoca repubblicana sono venuti alla luce in località Cavalline e nel centro storico del paese. La prima menzione di Staffolo nei documenti ufficiali risale però al 1078 quando in un atto notarile compare il toponimo Stafuli. Il termine rimanda al longobardo staffil (palo di confine o palizzata difensiva posta al confine) riferendosi probabilmente alla posizione di confine del colle fra i domini bizantini della Vallesina e il ducato di Spoleto.
Nel 1150 il castrum entra nella storia con la signoria della famiglia Cima che si stabilì successivamente a Cingoli e Filottrano, mentre nel castello di Staffolo cominciarono a svilupparsi gli ordinamenti comunali.
Nel 1219 Staffolo fu sottomesso ad Osimo e fra i due comuni si stipulò un accordo per la definizione dei confini. Intorno alla metà del '200 con il rafforzamento del partito filo-imperiale Staffolo venne sottomesso a Jesi, città natale di Federico II di Svevia. La sottomissione culminò con l’assedio del castello, accompagnato dalla distruzione dei raccolti nelle campagne, l'incendio di case e l'uccisione di alcuni abitanti del burgum.
Nel 1263 però, con il tramonto degli Svevi, Urbano IV ricondusse il comune di Staffolo di nuovo sotto il dominio della guelfa Osimo al fine di penalizzare la ghibellina Jesi. Con il nuovo assetto dettato dalla politica papale, il comune di Staffolo tornò ad essere libero, immediate subiectae a Santa Romana Chiesa.
Nel 1268 Staffolo poté così accettare la dedizione dei vassalli dei castelli di Accola e Follonica, affrancati dal giuramento feudale dal loro signore Corrado dei Gentili di Ravellone.
Nel 1289 una nuova bolla papale di Niccolò IV annullava definitivamente la sottomissione di Staffolo a Jesi ma, fra il 1291 e il 1293, con l'aiuto di altri comuni e dei mercenari anconetani (becchi fottuti pagati con fiorini aureos, bonos et legales), Jesi riprese ad angariare il castello di Staffolo anche con un'azione legale che condusse ad una concordia che di fatto riportò il paese sotto il totale dominio di Jesi. Trascorsero però appena quattro anni e a ridare a Staffolo la sua autonomia provvide Rogerio, delegato papale di Bonifacio VIII, che depose il podestà nominato dagli jesini sostituendolo con lo staffolano magistro Thomasio di magistro Vitalis.
Con la diffusione in tutta la Marca del fenomeno francescano, anche a Staffolo, già prima del 1230, è attestata la presenza delConvento dei minori francescani. Altri segni della presenza francescana si trovano ancora oggi nella piccola chiesa di San Francesco al fiume Musone, adiacente ad una fonte d'acqua che, secondo la tradizione, fu fatta sgorgare dal Santo di Assisi al suo passaggio nel 1210.
Fra il XIV e il XV secolo intanto si diffusero nell'intera Marca le eresie legate al messaggio pauperistico di San Francesco d'Assisi. Il caso più eclatante fu rappresentato dalla comparsa dei così detti fraticelli, condannati da papa Giovanni XXII al rogo nella piazza bassa di Fabriano nel 1449. A Staffolo, già nel 1362, la Camera Apostolica aveva sequestrato e venduto dei terreni che erano precedentemente appartenuti a possidenti staffolani rei di aver sostenuto movimenti eretici.
Intorno alla metà del '300, prima l’adesione alla Lega di Sarzana e alla scellerata politica di Giovanni Visconti, arcivescovo e duca di Milano, poi le scorribande di Fra Moriale decretarono per Staffolo la distruzione delle sue mura, delle case e dei palazzi del centro storico. Matteo Villani nella sua Cronaca scrisse: "E del mese di marzo del 1354 presono il castello delle Staffole, pieno di molto vino, et il Massaccio et la Penna”.
La rinascita civile ed economica del paese avvenne grazie all'opera del Cardinale Egidio Albornoz, inviato in Italia da papa Innocenzo VI, relegato ad Avignone, per ristabilire l'autorità papale su tutto lo Stato Pontificio; l'Albornoz promulgò le Costitutiones Aegidiane che consentirono al territorio della Chiesa di assumere un vero e proprio carattere statale. Al cardinale Albornoz va attribuita la decisione di ricostruire le mura del castello ed il torrione circolare ancora esistente, nella sua veste originale, sul lato ovest della cerchia muraria.
Nei primi anni del '400 Staffolo vide ridursi in parte il suo territorio avendo perso alcuni castelli che gli erano appartenuti fin dall'XI secolo: il castello di Accola a favore di Massaccio e i castelli di Cològnola, Tavignano e San Vittore a favore di Cingoli. D'altro canto è in questo secolo che viene invece realizzato un ospedale, Santa Maria degli infermi, e la parrocchiale di Sant'Egidio si arricchisce di un capolavoro pittorico, un pentittico, opera del Maestro di Staffolo su commissione della famiglia Onori.
Dopo aver superato indenne gli effetti della politica espansionistica degli Sforza di Milano (1433) nella Marca, Staffolo non riuscì ad evitare la distruzione nel 1517 quando le soldataglie guasconi al soldo di Francesco Maria della Rovere misero a ferro e fuoco il paese. Francesco Panfilo così scrisse a proposito di Staffolo: "Questa disgraziata città provò il furore dei guasconi le sue case bruciate fumarono per molti giorni”.
Nonostante le devastazioni, il Comune di Staffolo nel 1544 si diede nuovi statuti comunali che aggiornavano i precedenti risalenti al '300. Venne istituito il Monte di Pietà per far fronte ai bisogni dei meno abbienti e nel 1571 venne edificata la chiesa di Santa Maria della Castellaretta, opera di alcuni staffolani tornati sani e salvi dalla battaglia di Lepanto contro i Turchi.
I secoli successivi videro fiorire nel comune attività e imprese artigianali di grande rilievo. Nel Saggio statistico storico del Pontificio Stato di G. Calindri, Staffolo viene menzionato per la antichissima e di molto credito industria della posateria in ferro e ovviamente per la qualità del suo vino.
Nel 1861 Staffolo entrò a far parte, come tutti i comuni già appartenenti allo Stato Pontificio, nel neonato Regno d'Italia.
Nel 1915 vengono richiamati alla guerra europea circa 500 staffolani. Il tributo, come per tutta l'Italia è assai elevato: 63 sono i giovani staffolani caduti ella Grande Guerra. Poi seguirono altre guerre, Libia, Spagna, Africa Orientale e la seconda guerra mondiale che sottrassero al paese altri 21 giovani.
Nel 1944, durante il secondo conflitto mondiale, il paese visse uno dei momenti più drammatici della sua storia recente. Il paese si trovava in un’area interessata da azioni partigiane e fu pertanto soggetto all’azione terroristica dei nazisti.
Ci furono diversi episodi che videro la morte di giovani partigiani e semplici cittadini. Il 29 giugno 1944, festa di San Pietro e Paolo, un reparto di militari tedeschi uccise sette giovani prigionieri condotti in paese dal campo di concentramento di Sforzacosta dopo aver commesso una strage simile a Montalvello di Apiro in una azione terroristica che, complessivamente, comportò nell’arco di poche ore la morte di 26 civili italiani innocenti.
Staffolo venne liberata il 19 luglio 1944 con l'arrivo dei militari del Corpo Italiano di Liberazione.
